Das Medici-Projekt ist das größte forensische Projekt aller Zeiten, mit dem wir ein Kapitel Weltgeschichte neu schreiben: 28 Familienmitglieder der mächtigsten Dynastie Italiens hat das Forscherteam um Donatella Lippi 2004 in der Familienkrypta Florenz exhumiert. Der grausige Verdacht: unentdeckte Mordfälle, denen jetzt Forensiker mit Hilfe neuester Computertechnik auf die Spur kommen. Gefilmt in neuester 3D-Technik begleiten wir die Bestattung der sterblichen Überreste und die darauffolgenden wissenschaftlichen Auswertungen. Die Daten sind gesammelt, nun arbeiten die Forscher fieberhaft an Giftanalysen, Gewebe- und Gesichtsrekonstruktionen.
Teil 1 erzählt von Isabella de Medici (Jana Pallaske), dem Lieblingskind des Fürsten Cosimo. Nach dem Tod ihrer Mutter wird Isabella „First Lady“ und glanzvoller Mittelpunkt der Florentiner High Society. Doch ihr Bruder Francesco (Alexander Beyer), der Thronfolger, neidet der lebenslustigen Isabella ihre Stellung. Als der Vater stirbt, muss Isabella die Rache ihres Bruders fürchten.
Teil 2 erzählt von Ferdinando de Medici (Franz Dinda), dem jüngeren Bruder Francescos. Cosimo hatte für ihn die Rolle des Kirchenmanns in der Familie vorgesehen. Doch gegenüber seinem gleichgültigen Bruder hält der ehrgeizige Ferdinando sich selbst für den besseren Herrscher. Als Francesco seine langjährige Geliebte Bianca Capello heiratet, ist Ferdinando zum Äußersten bereit.